微生物研究的3大主旋律（大脑、肠道、免疫系统）

   我们常常认为自己是这世间独特的个体。

   回溯历史，人类都曾被视为世界的中心，拥有着独立完整的思维行为，沉醉于藐视其他物种的例外主义。然而，慢慢被揭开神秘面纱的自然科学却粉碎了傲慢的思想。哥白尼、达尔文、沃森、克里克在内的科学家们运用他们的才智让我们知道了人类渺小，让我们看到了人类与外界、过去、现在的关联。

   即便是现在，科学技术、医疗水平进步飞快的时代，我们仍然倾向于认为自己是独立的，且能够自我控制。然而，近几十年的研究却发出了否定的声音：我们身体内居住着几十亿的微生物，其数量远超细胞数量。最重要的是，微生物与我们的发育、健康息息相关。

微生物系统

   2011年，著名微生物学家、1958年诺贝尔生理学或医学奖获得者乔舒亚•莱德伯格（Joshua Lederberg）创造了“微生物群”（microbiota）这个术语，用于定义居住于特定生态圈的微生物群落。同时，Lederberg团队提出了“微生物组”（microbiome）一词，专指群落里微生物遗传信息的总和。这两个概念常常可以互换着使用。

   近年来，越来越多的科学家们对微生物“上心”，他们发现许多机体紊乱与微生物系统之间存在直接或间接的关系，即便是看起来遥远无联系的系统，例如大脑和肠道一旦出现外源病原体入侵或者內源微生物失衡，则易埋下疾病的祸端。

   加州福尼亚大学洛杉矶分校压力神经生物学中心负责人Emeran Mayer认为，在出生之前、青春期发育早期等多个重要成长阶段，大脑神经回路和肠道微生物系统都受到微生物系统的影响。微生物紊乱可能会增加孤独症谱系障碍、抑郁症、焦虑症等疾病的患病风险。

   Mayer博士编写了《The Mind-Gut Connection》一书，主要论述了微生物对神经发育以及神经系统健康的影响。

   3大主旋律：肠道、大脑、免疫系统

   微生物系统与肠道、大脑、免疫系统有着密切联系（图片来源：Darryl Leja, NHGRI）

   有趣的是，肠道微生物群约由1014种微生物构成，其重量约达到2公斤。微生物细胞占人体细胞的比例至今仍未定论，从最初的10倍到最近的1.5倍，一直存在争议。该系统中，细菌种类超1000种，由超3百万个基因编码而成，是人类基因组容量的150倍。

   在很多方面，人类免疫系统与微生物之间的关系复杂而有趣。几百万年的共同进化，让免疫系统和微生物系统得以和谐相处。不过，微生物群落一旦受到干扰，会对免疫系统产生影响。例如，小肠内分节丝状菌（SFB）会影响辅助性T细胞（TH17细胞）活性，从而引发小鼠自身免疫性关节炎。

   之前的研究表明，即使是传统的化疗药物，例如环磷酰胺，都会受到因为抗生素等因素失衡的微生物群的影响，最终导致药效的降低。此外，也有研究指出，肠道微生物多样性的变化会影响免疫检查点抑制剂的治疗效果，例如PD-1和CTLA-4抗体。

   《Science》期刊近期发表过一篇文章，揭示CTLA-4抗体治疗依赖于肠道微生物群。科学家发现，一种靶向CTLA-4检查点的全人源单克隆抗体Ipilimumab的抗肿瘤活性依赖于拟杆菌属（Bacteroides bacteria）。

尽管大脑本身仍然有很多未知，围绕神经发育、信号通路的研究却常提醒科学家们重新评估神经类疾病发生、认知能力衰退等原有的假设。

   Mayer博士认为，肠道微生物、饮食结构会对大脑产生重要影响。这种影响可能会增加神经性衰退疾病的风险，例如帕金森、阿尔兹海默症。他相信，未来五年，我们对于自闭症、帕金森、自身免疫性疾病、代谢紊乱的病理认知会有重大突破。

挑战和发展

   科学家常常会得到很好的想法，但是却囿于没有相应的技术去验证，亦或者没有维持长期研究的经费。

不幸的是，微生物研究并不是总是一帆风顺，其中的因果关系并不明朗直接，常常困扰着科学家。尽管很多研究揭示了肠道微生物和大脑之间的关联性，但是有时候很难确定观察到的差异是原因，还是结果亦或者只是种现象。

   科学家开始构建无菌动物模型，从而找到数据证实肠道微生物如何改变大脑和神经。然而，从动物到临床的研究数量却相对有限，临床获得的数据反而更为复杂。围绕微生物与大脑的临床研究面临的最大挑战是遗传和环境的异质性，以及坚持长期纵向研究的资金。

   新一代测序技术平台的发展开始为基因组学研究提供新的便利，大数据时代将推动许多科学领域的前沿发展，这其中自然也包括了微生物学。Mayer博士认为，下一代测序的突破以及成本的下降，将在代谢组学分析、宏基因组测序、多组学数据分析中展现出独特的优势。除了测序，依赖于胶囊内镜的分子成像技术也为微生物研究提供了机会。

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