耐药现状及耐药机制
1、β内酰胺类抗生素
在上个世纪四、五十年代，当青霉素被应用于临床初期，SP对青霉素是相当敏感的。当时大部分菌株的青霉素MIC 0.015～0.03 mg/L。上世纪60年代，在澳大利亚和新几内亚，部分SP出现了对青霉素敏感性降低的现象，分离出对青霉素耐药的SP（penicillinresistant streptococcus pneumoniae, PRSP）。70年代末，南非报道了对青霉素高水平耐药的菌株，这些菌株的青霉素MIC高达2～4 mg/L。在美国，SP对青霉素的耐药情况在70年代及80年代初没有显著的变化，持续保持在10%或更低。但在80年代末及整个90年代，SP对青霉素的耐药性发生了戏剧性的变化，不敏感率显著增加。有报道称，在1993～2004年，耐药菌株增加了近30倍。亚洲地区耐药性病原监测网（ANSORP）的监测结果表明SP对青霉素的耐药率为29.4%，不敏感率为52.4%。2000～2002年儿童鼻咽部分离887株SP对青霉素耐药率为6.4%，青霉素不敏感率39.9%。
2001年美国临床实验室国家标准委员会（National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS）判断SP对青霉素耐药的标准是：MIC≥2 mg/L为耐药；MIC 0.12～1.0 mg/L为中度耐药；≤0.06 mg/L为敏感。
青霉素耐药的产生是由于细胞壁上一种或多种青霉素结合蛋白（PBP）的改变，这种改变同样可以影响到PBP与整个β内酰胺类抗生素的结合。如果抗生素在感染部位有足够浓度的话，这种耐药机制即可被克服。在呼吸道感染的情况下，只要给予适当剂量的药物，大部分的SP对β内酰胺类抗生素，比如静脉滴注头孢曲松和口服阿莫西林仍然保持敏感。
2、大环内酯类和林可霉素类抗生素
SP对大环内酯类药物的耐药率在近20～30年间迅速增长。Alexander Project研究结果显示，1998～2000年全球红霉素耐药率为24.6%。亚洲国家耐药程度比欧美国家严重，ANSORP的监测结果表明，1998～2001年亚洲地区对大环内酯类抗生素耐药的SP（macrolideresistant streptococcus pneumoniae, MRSP）占59.3%。我国北京、上海、广州三家儿童医院上呼吸道感染患儿鼻咽部SP红霉素耐药率为84.3%。
SP对大环内酯类的药敏试验分为三种情况：敏感（MIC<1 mg/L）、低度耐药（MIC 1～32 mg/L）和高度耐药（MIC>64 mg/L）。低度耐药和高度耐药的临床特点即对现有的所有大环内酯类药物均出现耐药，两者不同之处在于前者对林可霉素通常敏感。两者的耐药机制也有所不同：低度耐药常常由mefA基因介导，耐药表型为M型（即对大环内酯类耐药而对林可霉素类敏感）；高度耐药常常由ermB基因介导，耐药表型为MLSB型（即对大环内酯类、林可霉素类和链阳霉素B类均耐药）。M型的耐药机制为泵出机制，即将细胞内的大环内酯类药物移至细胞外；MLSB型的耐药机制为核糖体靶位修饰机制，主要由SP产生甲基酶使核糖体亚基中的腺嘌呤发生双甲基化，从而阻止大环内酯类、林可霉素、链阳霉素B等抗生素与之结合。美国在2000～2004年对MRSP菌株的观察性研究中发现，在11 576株菌株中，M表型占主导地位（65.7%），而MLSB表型在研究过程中由初期的9.7%上升至18.4%。而在全球的其它地区MLSB表型仍较为流行。
3、喹诺酮类抗生素
大部分SP对喹诺酮类药物保持较高的敏感性，但近期南非报道了当地两所结核病医院，在用喹诺酮类药物治疗多重耐药结核病的过程中，12例病例发生了对左氧氟沙星耐药的SP的侵袭性感染。
喹诺酮类抗生素所攻击的目标是DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，它们对DNA超螺旋结构和细胞的增殖是至关重要的。SP对喹诺酮类的耐药是由于染色体的促旋酶gyrA基因和（或）拓扑异构酶IVparC基因发生突变造成的。任何一个基因突变，往往表现对喹诺酮类呈低水平耐药；而两个基因均发生突变，则表现为高水平耐药，即对喹诺酮类多种抗生素发生耐药。
4、四环素类抗生素
SP对四环素类抗生素的耐药是通过tet介导的核糖体蛋白形成的，而tet基因往往携带接合性转座子或质粒，造成了耐药性在细菌间的扩散。tet基因在人类、动物及周围环境中的多种细菌中被证实，而在SP中主要为tet (M), 偶尔可以发现tet (O)。该基因编码胞质蛋白，从而保护细菌的核糖体免受四环素类抗生素的攻击。由于tet (M)和erm (B)基因定植于同一染色体的接合性转座子，因此对四环素类的耐药性与对大环内酯类的耐药性有一定的相关性。据近期美国报道的对2000～2004年近40 000株SP的观察性研究发现，四环素类的耐药率为14.6%～15.9%，并且该耐药率有每年轻度下降的趋势。
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