细菌的毒力因子及分泌系统

 构成细菌毒力的物质称为毒力因子（virulent factor），主要有侵袭力和毒素，此外有些毒力因子尚不明确。近年来的研究发现，细菌的许多重要毒力因子的分泌与细菌的分泌系统有关。

一、侵袭力（invasiveness）

病原菌在机体内定殖，突破机体的防御屏障，内化、繁殖和扩散的能力称为侵袭力。

（一）定殖（colonization）

细菌感染的第一步就是在体内定殖（或称定居），实现定殖的前提是细菌要粘附在宿主消化道、呼吸道、生殖道、尿道及眼结膜等处，以免被肠蠕动、粘液分泌、呼吸道纤毛运动等作用所清除。

凡具有粘附作用的细菌结构成份统称为粘附素（adhesin），通常是细菌表面的一些大分子结构成份，主要是革兰氏阴性菌的菌毛，其次是非菌毛粘附素，如某些外膜蛋白（OMP）以及革兰氏阳性菌的脂磷壁酸（LTA）等。

细胞或组织表面与粘附素相互作用的成份称为受体（receptor），多为细胞表面糖蛋白，其中的糖残基往往是粘附素直接结合部位，如大肠杆菌1型菌毛结合D甘露糖、霍乱弧菌的4型菌毛结合岩藻糖及甘露糖、大肠杆菌的F5（K99）菌毛结合唾液酸和半乳糖。部分粘附素受体为蛋白质，最有代表性的是细胞外基质（extracellular matrix, ECM），ECM的成员有1型及4型胶原蛋白（collagen）、层粘连蛋白（laminin）、纤粘蛋白（fibronectin）等，如金黄色葡萄球菌的粘附素胶胡原合蛋白受体为胶原蛋白。

（二）干扰或逃避宿主的防御机制

病原菌粘附于细胞或组织表面后，必须克服机体局部的防御机制，特别是要干扰或逃避局部的吞噬作用及分泌抗体介导的免疫作用，才能建立感染。

1. 抗吞噬作用：包括以下几个方面。第一，不与吞噬细胞接触，可通过胞外酶（如链球菌溶血素等）破坏细胞骨架以抑制吞噬细胞的作用。第二，抑制吞噬细胞的摄取，如多糖荚膜、链球菌的M蛋白和菌毛。第三，在吞噬细胞内生存，如沙门氏菌的某些成份可抑制溶酶体与吞噬小体的融合；再如李氏杆菌被吞噬后，很快从吞噬小体中逸出，直接进入细胞质。而金黄色葡萄球菌则产生大量的过氧化氢酶，能中和吞噬细胞中的氧自由基。第四，杀死或损伤吞噬细胞，细菌通过分泌外毒素或蛋白酶来破坏吞噬细胞的细胞膜，或诱导细胞凋亡，或直接杀死吞噬细胞。

2. 抗体液免疫机制：细菌逃避体液免疫主要通过：第一，抗原伪装或抗原变异，前者主要是在细菌表面结合机体组织成份，如金黄色葡萄球菌通过细胞结合性凝固酶结合血纤维蛋白，或通过SPA结合免疫球蛋白。第二，分泌蛋白酶降解免疫球蛋白，嗜血杆菌等可分泌IgA蛋白酶，破坏粘膜表面的IgA。第三，通过LPS、OMP、荚膜及S层等的作用，逃避补体，抑制抗体产生。

3. 内化作用（internalization）：指某些细菌粘附于细胞表面之后，能进入吞噬细胞或非吞噬细胞内部的过程（图5-1）。细菌一旦丧失进入细胞的能力，毒力则显著下降。

内化作用对细菌的意义在于，细菌通过这种移位作用进入深层组织，或进入血循环，细菌借以从感染的原发病灶扩散至全身或较远的靶器官。宿主细胞为进入其内的细菌提供了一个增殖的小环境和庇护所，使细菌逃避宿主免疫机制的杀灭。

4. 在体内增殖：细菌在宿主体内增殖是感染的核心问题，增殖速度对致病性极其重要，如果增殖较快，细菌在感染之初就能克服机体防御机制，易在体内生存。反之，若增殖较慢，则易被机体清除。

铁是许多细菌生长所必需，然而宿主体内无游离铁存在，细菌通过获铁系统为细菌生长提供所需的铁，获铁系统包括生产和利用载铁体或直接利用宿主的含铁化合物，如血红转铁蛋白、乳铁蛋白等。

赤藓醇（erythritol）能刺激布氏杆菌在体内的生长。雄性及妊娠母畜生殖系统中有赤藓醇存在，因此布氏杆菌可在其中大量增殖，其感染局限于生殖系统。

5. 在体内扩散：细菌分泌的蛋白酶称为胞外蛋白酶（extracellular proteinase），它们具有多种致病作用，例如激活外毒素、灭活血清中的补体等，有的蛋白酶本身就是外毒素。此外，最主要的作用是作用于组织基质或细胞膜，造成它们的损伤，增加其通透，有利于细菌在体内的扩散性。此类常见的有1．透明质酸酶（hyaluronidase），旧称扩散因子（spreading factor），分解结缔组织的透明质酸。2．胶原酶（collagenase），主要分解ECM中的胶原蛋白。3．神经氨酸酶（neuraminidase），主要分解肠粘膜上皮细胞的细胞间质。4．磷脂酶（phospholipase）（α毒素），可水解细胞膜的磷脂。5．卵磷脂酶（lecithinase），分解细胞膜的卵磷脂。6．激酶（kinase），能将血纤维蛋白溶酶原激活为血纤维蛋白溶酶，以分解血纤维蛋白，防止形成血凝块。7．凝固酶（coagulase），细菌在体内的扩散也可通过内化作用完成。特别是细胞结合性凝固酶，可为细菌提供抗原伪装外，使之不被吞噬或机体免疫机制所识别。

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