微生物与肿瘤（1）

据世界卫生组织2000年统计，每10万人中有205人死于恶性肿瘤，即癌症，是仅次于心脏病的人类第二杀手。
　　我们目前对多数肿瘤还缺乏有效的防治方法，主要是由于对它的病因和发病机制还很不清楚。
　　肿瘤的发生是一个十分复杂的生物学过程，是由患者自身的遗传背景和外部环境中致癌因素相互作用造成的。前者是内因，后者是外因。在致癌因素中，有许多物理因素和化学因素，物理因素如紫外线或其它辐射线，化学因素如亚硝胺等。还有一种因素是引起肿瘤的生物因素，即微生物引起的感染，其中病毒感染与肿瘤发生的关系最密切。据世界卫生组织估计，约15—20%人类肿瘤的发生与病毒有关。也有一些细菌能引起肿瘤，例如幽门螺杆菌、溃疡性分枝杆菌、伤寒沙门氏菌等。另外，真菌毒素中的黄曲霉素等也具有很强的致癌作用。

 

病毒与肿瘤关系揭密

在19世纪以前，人们普遍认为肿瘤只是一种遗传性疾病，和微生物无关。直至1908年丹麦生物学家维赫尔姆·埃勒曼（Vilnelm Ellermann）和奥勒夫·班格（Oluf Bang）将患白血病鸡的血液和器官浸出液接种到健康鸡的身上发生了白血病以后，才在人类历史上首次证明动物肿瘤可由病毒引起。目前已知绝大多数动物肿瘤是由病毒引起，相关的动物肿瘤病毒已多达100多种。1909年美国纽约洛克菲勒研究所的佩顿·劳斯（Peyton Rous）将患有肉瘤的鸡的肿瘤细胞移植到另一些健康鸡身上，发现可使其中有些鸡也发生了肉瘤。他又将除去肿瘤细胞的肿瘤滤液进行移植试验，也获得了同样的结果。因此他提出鸡肉瘤的发生与其滤液中存在的病毒有关。后来，他还发现了几种鸟类肿瘤病毒。劳斯的研究开辟了肿瘤病因学的一个新领域，奠定了肿瘤病毒病因学的实验基础。1966年12月，已87岁高龄的劳斯获得了诺贝尔医学和生理学奖。

1933年，理查德·毕肖普（Richard Bishope）发现了第一个DNA肿瘤病毒即兔乳头瘤病毒。1953年路德维克·格罗斯（Ludwik Gross）等分离到一种能引起多类组织（腮腺、肾、骨、乳腺）发生肿瘤的病毒，称之为多瘤病毒。这种多瘤病毒不仅可引起小鼠和田鼠患肿瘤，还可引起兔、海猪、黄鼠狼等动物患肿瘤。1960年又从猴肾细胞中找到一种猴空泡病毒40（SV40）。后来将这三种病毒统归属于乳多空病毒科。这些病毒主要感染鳞状上皮细胞和粘膜组织，引起多种疣和纤维肉瘤等，一般为良性，但少数可转变成癌。SV40是实验室常用作研究分子病毒学的重要工具，它是在用猴肾细胞培养制备脊髓灰质炎疫苗时发现的。将SV40或SV40的DNA注射新生仓鼠可诱发肉瘤。人类BK病毒是从一例肾移植病人的尿液中分离的，可诱发新生仓鼠产生肿瘤。JC病毒（JCV）是从一例进行性多发灶脑白质病病人脑组织中分离的，能使新生仓鼠发生神经胶质瘤。BKV和JCV的致瘤作用在动物实验中已得到充分证明，但与人类肿瘤的关系还不清楚。
　　在很长一段时间内，病毒与人类肿瘤究竟有什么关系，没有得到肯定的结果。但近十年来，流行病学调查和分子生物学的研究表明，两者之间确实存在着密切的关系。1989年世界上一些著名的病毒学家和肿瘤学家在智利圣地亚哥举行的“DNA病毒在人类肿瘤中的作用”国际研讨会上，首次确定了至少有3种病毒与人类肿瘤的密切关系。这就是肝炎病毒（HBV、HCV）与肝细胞癌，爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）与伯基特（Burkitt）淋巴瘤、鼻咽癌，人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌有直接关联。1980年曾发现人类嗜T细胞病毒（HTLV）与人类某些淋巴细胞性白血病的关系，使人类肿瘤病毒病因学获得巨大突破。对病毒与人类肿瘤关系的研究十分重要，如能弄清肿瘤病毒的致癌机制，将有助于开辟治疗和预防肿瘤的新途径与方法。
　　人类肿瘤病毒引起人类癌症的机制和动物肿瘤病毒引发动物肿瘤是不同的，它们的感染一般具有长期潜伏和隐蔽的特点，通常与宿主处于“和平共处”状态，对宿主无害，只在偶然情况下，在宿主体内外因素作用下才激活病毒的致癌性。例如在激素、代谢产物或辐射等的作用下，这些病毒才引起宿主肿瘤或白血病的发生。人癌的发生是细胞中多基因改变和多阶段的过程，只有病毒的作用并不足以诱导肿瘤的发生，还必需有辅助因素的参与。另一方面，人类机体在进化过程中形成了完善的免疫系统，具有抵御和清除因病毒作用而产生的少数癌变细胞的能力，能够消灭肿瘤于萌芽状态。只有当机体免疫力降低或被破坏时，肿瘤病毒才暴露出“庐山真面目”，使宿主细胞异常增生而发生癌变。因此只有少数感染个体产生肿瘤，并且一般需要有较长的潜伏期。

 

 

 

由病毒引起的几种常见人类肿瘤

 

1966年劳埃德·奥尔德（Lloyd,J.Old）应用免疫扩散试验发现，EBV与鼻咽癌（NPC）在血清学上有一定关系。1973年我国的病毒学家曾毅在鼻咽癌患者上皮肿瘤细胞中找到爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）的基因组。NPC多发生于我国广东、广西、湖南、香港和台湾地区，也多见于新加坡、马来西亚、地中海和赤道非洲地区。NPC患者活检组织中可检出EBV的DNA和EBV核抗原；患者血清中可检测到较高滴度的EBV特异性抗体，尤其是EBV早期抗原（EA）和病毒衣壳抗原的IgA抗体的阳性率很高，可用于NPC的早期诊断。一些研究证明，亚硝酸、丁酸等为EBV致NPC的辅助因素。为什么我国广东、广西等地区为NPC的高危地区呢？研究发现这些地区的桐油树、乌桕树等含有激活EBV的物质，通过植物→土壤→蔬菜→人食用的方式传递；也可能与这些地区食用咸鱼、咸菜等有关。
　　人们早就发现人宫颈癌的发生与感染了某种通过性接触传播的因子有关。曾一度认为单纯疱疹病毒-2型（HSV-2）的感染与宫颈癌的发生有关，然而很少能在子宫颈癌细胞检测到该病毒的DNA。后来发现人宫颈癌与人乳头瘤病毒（HPV）有着更直接的关系，90%以上宫颈癌患者癌细胞中可找到HPV。HPV-16主要在宫颈鳞状上皮细胞癌中发现，而HPV-18主要见于宫颈腺癌。用分子生物学技术可在宫颈癌组织中检测到HPV的DNA，用免疫学技术可在宫颈癌患者血液中检测到HPV抗体。HPV致宫颈癌的辅助因素有吸烟、HSV-2、紫外线等。国外学者早在1982年即报道食管癌可能与HPV感染有关。因为在食管癌患者活检标本中观察到它们的组织形态学改变和被HPV感染后的组织形态学改变相同。国内学者也用HPV-18探针在部分食管癌活检标本中检测到HPV的DNA。到目前为止，HPV感染在食管癌中的作用及其机制还不清楚，有待进一步研究。
　　人乙型肝炎病毒（HBV）是一种球形DNA病毒。因为首先由学者戴维·戴恩（David,S.Dane）在乙型肝炎患者的血清中发现，故称为戴恩颗粒。HBV的传播途径主要是注射、输血、性接触和垂直传播，即出生时母体病毒通过产道传给婴儿。HBV可引起人类急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。全世界约有20亿人被HBV感染，3亿5千万人为慢性肝炎患者，这些人患肝细胞癌的危险性比正常人增加约100倍。HBV基因组整合到宿主细胞的染色体上，可引起宿主细胞发生突变。HBV的HbxAg抗原与抑制细胞癌变的基因人乳头瘤病毒p53相互作用，可能在导致肝细胞癌变中起重要作用。成年人感染HBV后，大多数由于对病毒蛋白质产生细胞免疫和体液免疫而获得痊愈，但大多数在围产期感染HBV的婴儿，由于不能产生有效免疫应答，易发展成为慢性携带者或慢性持续性肝炎，也易发展为肝细胞癌。因此，持续性HBV感染是肝细胞癌发生的重要基础，而母婴垂直感染又是HBV持续感染的主要原因。我国为HBV感染高发地区，HBsAg携带者高达1200万之多，其中1/5为围产期感染所致。HBeAg阳性母亲中约86%可传染给婴儿，因此对HBeAg阳性产妇注射高效价特异性免疫球蛋白（HBIg），然后在出生后3个月和6个月给婴儿注射乙肝疫苗，十分重要，其保护率可高达80%。

 

 

 

病毒肿瘤的形成机制