侵袭性肺曲霉菌病的临床分析

近年来,随着免疫缺陷患者的增加,皮质类固醇,免疫抑制剂的应用以及抗肿瘤药物的应用,深部真菌的发病率逐年增加，曲霉菌是仅次于念珠菌的常见病原菌。侵袭性肺曲菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)为院内感染所致的深部真菌感染的一个重要原因。作者对本院自2005年1月至2007年10月收住的12例侵袭性肺曲霉菌感染患者,分析其临床特点,报道如下。

　　1  临床资料

　　1.1  一般资料 

　　12例患者中男8例,女4例,年龄30～75岁。确诊5例,临床诊断4例,拟诊3例。

　　1.2  12例患者除1例为原发性,即农民一次性吸入大量烟曲菌外,余11例均伴有基础疾病,其中慢性阻塞性肺病3例长期服用激素(强的松10mg-30mg/d,时间在6个月～2年),支气管哮喘1例,服用强的松20～30mg 1年；肺癌化疗后粒细胞减少3例［白细胞（1.5～2.6）×109］,大面积烧伤2例,免疫功能正常,应用广谱抗生素(包括亚胺培南,万古霉素)，特发性肺间质纤维化2例,服用激素30mg/d 3个月,肺结核伴糖尿病1例。

　　1.3  临床表现 

　　主要有持续性干咳为主,伴有咳白色粘痰4例,黄痰5例,其中痰中带血4例.有明显胸闷气促9例,12例均有不同程度发热,体温38～39℃,最高可达40℃。伴乏力,消瘦,纳差等全身症状。伴低氧血症9例，其中6例伴呼吸衰竭。

　　1.4  误诊情况 

　　除1例原发性病例外余11例均误诊为肺炎,均有不同程度的抗生素联合应用,误诊时间2～14d不等。

　　1.5  诊断方法 

　　经肺CT引导下肺穿刺病检获得组织细胞学确诊2例；经气管镜下肺活检(TBLB)获得诊断3例，组织加上气管镜下肺泡盥洗(BALF)培养获得、行(BALF)培养真菌涂片及培养结合多次痰培养获得诊断4例。

　　1.6  胸部X线和CT影像学表现为

　　(1)双肺胸膜下密度增高的结节实变出现空腔阴影,有典型的晕轮征4例;(2)两肺出现弥漫毛玻璃样肺间质病变征象4例,以胸膜为基底契形实变影伴胸腔积液2例，(3)两肺多发浸润影2例。

　　1.7  诊断标准 

　　参照侵袭性肺部真菌感染的诊断标准和治疗原则(草案)［１］分为确诊组,临床诊断组,临床拟诊组。具体如下:(1)确诊条件; 至少符合1项宿主因素,肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学或组织病理学依据;（２）临床确诊: 至少符合1项宿主因素,肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据;（３）临床拟诊: 至少符合1项宿主因素,肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。

　　2  结果

　　单用伊曲康唑治疗6例,用两性霉素联合伊曲康唑、两性霉素脂质体序贯口服伊曲康唑、伏立康唑序贯口服伊曲康唑各2例(具体用法见讨论)。临床确诊中死亡、好转各2例,痊愈1例,临床诊断中死亡、痊愈各2例,临床拟诊死亡、痊愈、好转各1例,总病死率41.7%。

　　3  讨论

      

　　肺曲霉菌病是由曲霉菌感染或吸入曲霉菌属病原引起的一组急慢性肺部病变,曲霉菌腐物寄生的形式广泛存在于自然界,是条件致病菌。临床上一般将肺曲霉菌病分为曲菌球,变态反应性支气管肺曲霉病(ABPA)和侵袭性肺曲菌病(IPA),其中IPA病死率最高,发病率有逐渐上升趋势. 北京协和医院［2］1953至1993在尸检中有85例深部真菌感染，其中70％为肺部真菌感染，毛霉菌加曲霉菌85％。曹彬［3］等回顾性总结38例肺部真菌感染中曲霉菌占15/38,为首位。以往国内文献多报道肺部真菌感染主要为念珠菌肺炎，而国外报道侵袭性肺部真菌感染曲霉菌占首位，主要是诊断标准不同所致。对于IPA的诊断临床早期有一定困难,误诊率较高,本组有11例早期均误诊为一般的肺部感染，金标准是组织学检测依据，包括经皮肺穿刺，开胸肺组织活检，经支气管镜肺组织活检，本组有4例获得组织标本，2例为经皮肺穿刺，2例为TBLB，但临床上患者因多种原因包括病情较重不能穿刺检查，故痰标本检查为主要手段，但阳性率不高，在确诊的IPA中可有70％痰检阴性，血液培养阳性率较低［4］。另经支气管经盥洗能提高检查阳性率，2者联合可提高阳性率15％～20％［5］。本组有7例进行BALF,结合多次痰培养可获得真菌菌丝结果。有报道［4］BALF中菌丝的镜检和培养特异性可达97％，但敏感性30％～50％。临床上要结合多种方法进行检测。Raad等［6，7］曾用PCR诊断IPA患者BALF中的曲菌DNA，其敏感性，特异性，阳性预测值和阴性预测值分别为80％，93％，38％和99％，而监测患IPA的肿瘤患者血液中曲霉菌DNA时为100％。

IPA的发生有2个条件：患者有免疫缺陷和接触曲霉菌，极个别患者免疫功能正常。临床上分为原发性和继发性，多为继发性。本组有1例为原发性，农民在晒陈麦时1次吸入大量曲霉菌所致,病情进展迅速,入院第2天就死亡。在继发性IPA患者曲霉菌孢子进入远端支气管，局部条件适宜生长时，则出芽并形成菌丝，造成组织破坏。实验研究证明［8］，巨噬细胞可吞噬并杀灭曲霉菌孢子，中性粒细胞可阻止曲霉菌菌丝的形成并杀灭菌丝，而单核细胞则主要影响分生孢子。糖皮质激素可减弱巨噬细胞单核细胞和中性粒细胞杀灭孢子，菌丝的功能。故在继发性IPA患者多为免疫缺陷者。本组有6例为长期应用糖皮质激素，3例为肿瘤患者化疗后粒细胞减少者。IPA临床症状与其他肺部感染无明显特异性，大多为发热，咳嗽，伴有胸闷气促以及消瘦，体重下降等症状，部分患者有咯血。本组有4例伴痰中带血。有严重者可出现致命性大咯血，为曲霉菌侵犯形成真菌性动脉瘤所致。故临床上免疫缺陷患者，在应用糖皮质激素等免疫抑制剂，或广谱抗生素过程中出现与原肺部感染不符的发热，不能解释的胸闷气促。咯血须高度怀疑IPA可能。本组有2例为大面积烧伤患者在原肺部感染经广谱抗生素治疗过程中出现再次发热不退，并迅速出现呼吸衰竭。

    　

　　IPA的影像学有其一定特异性，典型表现为两肺多发结节团块影，并迅速可见多发空洞及新月样改变。早期可出现局限性或双肺多发浸润，常分布在周围肺野，呈两肺弥漫磨玻璃样间质改变,部分出现结节状，并迅速出现空洞，与其他肺部感染不同的是肺部病变进展迅速，临床症状进展快，部分患者迅速出现呼吸衰竭，本组中有9例有不同程度的低氧,其中有6例达到呼吸衰竭标准,故临床上对高危人群，结合典型影像改变应高度怀疑IPA。

        

　　对IPA 的治疗药物主要有两性霉素，伊曲康唑以及伏立康唑。两性霉素常用剂量为0.8～1.0mg/(kg·d),但肝肾功能损害及输液反应多，须从小剂量开始严密监测。目前应用两性霉素脂质体可减少反应。本组患者有4例应用两性霉素。伊曲康唑是治疗肺曲霉菌病的二线药物，具有毒性低，耐受性好及具有口服制剂等特点。推荐剂量为静脉400mg，1次/d，连用2d，接着200mg,1次/d，7～12d，改口服400mg/d，总疗程16周。本组患者有6例单独应用伊曲康唑。伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物，对曲霉菌抗菌效力强（平均MIC 0.19～0.58ug/ml），口服制剂生物利用度达96％，推荐剂量为静脉用药每次6mg/kg,共2次，间隔12h。维持3mg/kg,1次/12h。口服用药，体重>40kg，400mg/次,共2次，间隔12h，维持200mg,2次/d，体重<40kg,200mg/次，共2次，间隔12h，维持100mg,2次/d。本组有2例患者应用伏立康唑后序贯口服伊曲康唑均好转,但价格较昂贵,用法为负荷剂量:静脉给予6 mg/kg, 1次/12h,连用2次。输注速率不得＞3 mg/（kg·h),在1～2h内输完。维持剂量:静脉给予4 mg/kg, 1次/12 h。治疗不耐受者将维持剂量降至3 mg/kg,1次/12h。均有较好疗效。以上3种药物疗效比较，因本组病例数少不能做出统计学比较，临床上须结合患者病情，全身状况以及经济情况选择药物。另外免疫治疗如粒细胞集落刺激因子，粒－单核细胞集落刺激因子在体外有增强吞噬集损害曲霉菌菌丝的作用，可能有一定的临床价值。 

IPA临床的病死率极高，本组为41.7％(5/12),且临床病情进展迅速，因临床诊断有一定困难,不能及时早期治疗，故患者存在免疫缺陷者,结合肺部影像学改变,尽早进行的各种实验室检查手段以明确诊断,进行早期治疗对降低病死率有一定效果。

作者：吕冬青 

  　　1 中国内科杂志编辑委员会. 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则.中华内科杂志, 2006,45(8)∶ 697.

　　2 杜斌,张海涛,陈德昌,等.3447例尸检病例的深部真菌感染分析.中华医学杂志,1996,76(5):352～354.

　　3 曹彬,蔡伯蔷,王辉,等.肺部真菌感染152例病原谱再评价.中华结核和呼吸杂志,2007,30(4):279～283.

　　4 Soubani AO,Chandrasekar PH.The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis.Chest,2002，121:1988～1999.

　　5 Fischler DF,Hall GS,Gordon S,et al.Aspergillus in cytology specimens:a review of 45 specimens from 36 petients.Diagn Cytopathol, 1997，16:26～30.

　　6 Raad I,Hanna H, Huaringa A, et al.Diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis using polymerase chain reaction-based detection of aspergillus in BAL. Chest,2002，121:1171～1176.

　　7 Raad I,Hanna H,Sumoza D. Polymerase chain reaction on blood for the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in cancer patitents. Cancer,2002，94:1032～1036.

8 Roilides E ,Blake C,Holmes A,et al.Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interferon-gamma prevent dexamethasone-induced immunosuppression of antifungal monocyte activity against Aspergillus fumigatus hyphas.J Med Vet Mycol,1996，34:63～69.